钱韦

感知温度：春江水暖菌先知

感知气体：细菌闻到乙烯的味道

主题：中国科学院科学文化讲坛格致论道第77期

嘉宾：钱韦（中国科学院微生物研究所研究员）

联合主办：中国科学院计算机网络信息中心、中国科学院科学传播局

大家可能会有一个疑问：人是万物之灵，是真核生物乃至细胞生物的最高进化形式。作为一种原始的单细胞生物，细菌何德何能敢和人类比拼智商？

第一，这不符合少数服从多数的原则。举例来说，每个人身上的细胞总数大约是10的13次方，但是生存在人类体表和体内的微生物细胞总数是10的14次方。换句话说，从人身上的细胞总数来看，微生物的数量是人类的10倍。如果每个细胞都能投上一票，我想知道大家认为最后投出来的到底会是人，还是别的什么东西。

第二，违反了我们中华民族尊老爱幼的传统美德。为什么这么讲？大家都知道，我们生存的地球一共有46亿年的历史，细菌在38亿年前就诞生了。人类的历史大概是300万年左右。亨利一世曾经定义过1英尺的长度，就是从他的鼻子到手指尖的距离，大概是94厘米。如果用1英尺代表生命的全部历史，那么用一个指甲刀，都不用剪指甲，就锉一下指甲的前端，人类的历史就烟消云散了，剩下的历史全部属于细菌。所以对这样一类在地球上生活了38亿年的生物，我们要有所敬畏。

认识“自我”和“非我”的感知过程，是感染与免疫的核心科学问题

智商中最重要的，就是感知外界环境和认识自己，一切生物都要以此为生存的首要前提。大家都知道，在人类、植物应对病原微生物的感染免疫过程当中，一旦人类或植物的免疫系统正确认识到了病原微生物，它就可以非常好地对抗病原微生物的感染。但是在这个过程中，免疫反应太弱了和太强了都不是什么好事。

如果我们的免疫系统太弱了，就像艾滋病的别名就叫免疫缺损疾病，那病人就不能对抗微生物的感染；但是如果太敏感了也不好，像每年3月份和10月份，很多生活在北京的朋友都会因为过敏觉得痛苦。过敏是免疫系统在没有任何病原微生物或者是外界刺激的情况之下产生的反应。有些植物也会产生过敏现象，如在没有病原微生物的时候，它的叶片上就会产生病斑。好消息是这样的植物能抗病，坏消息是产量就下降了。所以，认识“自我”和“非我”的这个感知过程，是感染与免疫的核心科学问题。

对于真核生物和多细胞生物来说，信号感知研究是值得拿诺贝尔奖的。其实，第一个免疫识别的受体并不是在动物身上发现的，而是在植物上找到的。1995年，美国加州大学戴维斯分校的植物学家Pamela Ronald在水稻里发现了一个叫XA21的免疫受体。这样的受体可以感知病原细菌，如此水稻就可以抗病。一年以后，法国科学家Jules Hoffman和美国科学家Bruce Beutler用果蝇和老鼠作为实验材料，发现了动物感知细菌内毒素的受体，他们二位获得了2011年的诺贝尔奖。很有意思的是，Beutler和刚才说到的Ronald是表兄妹。

大家也可以看到，近年来诺贝尔奖连续授予给真核生物的感知现象：2019年授予了3位发现感知氧气和低氧机制的科学家，2021年授予了感知温度和触觉机制的发现者。

细菌的智商：越“笨”的细菌越不好惹

作为真核生物，人用什么办法感知信号刺激呢？用细胞上的受体。大家都很爱吃川菜，当我们吃到辣椒的时候会觉得非常“巴适”。为什么？因为我们的受体感知到了辣味的刺激，这是真核生物的故事。那作为一个单细胞的原核生物，细菌通过什么样的方式感知外界环境的刺激呢？答案是一样的，其实也是通过受体。

实际上，大部分病原微生物（包括细菌）对我们是无害的。每一个人的皮肤表面都生长着金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌，但它们和我们相安无事。甚至胃里的幽门螺旋杆菌绝大部分的时候都没有什么伤害，反而对人有一定的好处。但是如果有伤口，它们就会进入到植物和动物的体内。

大家都知道，对于细菌来说，人实际上是最好的一种培养基，唯一不好的地方就是人有免疫系统，会对细菌进行攻击。人要攻击细菌的时候，细菌一定会感知免疫反应，为了生存，它也会对人类或者植物发起进攻。这就是一个细菌“由好变坏”的过程，而这个过程中最核心的部分就是感知到外界信号的不利刺激。

细菌的受体或者说细菌的智商是由什么决定的呢？人类的受体大部分是丝氨酸、苏氨酸或者酪氨酸激酶，细菌的智商绝大部分是由一种叫“双组分信号传导系统”的系统控制的。这个系统是世界上最简单的信号系统，因为就由两个蛋白组成。第一个蛋白叫组氨酸激酶，这种激酶往往挂在细胞膜上，所以它是跨膜蛋白。它就像辣椒素受体一样，可以感知到外界环境的刺激。感知到刺激以后，它就会把一个磷酸基团传递给细胞内的反应调节蛋白。而第二个蛋白控制细菌的行为，细菌就会做出适应性的反应。

为什么把这样的系统叫做细菌的智商呢？是因为几乎所有细菌的生理代谢行为都是由双组分信号系统控制的，那它当然可以被称作细菌的智商。如果将双组分信号系统蛋白的数量作为评价智商的一项指标，那么我们就可以给细菌的智商打分。

细菌里面的天才、智商最高的细菌叫做黄色黏球菌。这种细菌非常厉害，它会吃别的细菌，智商大概接近300。大家熟知的大肠杆菌，还有一会儿会介绍的、我实验室研究的野油菜黄单胞菌，它们的智商大概超过60，基本是高智商的生物。

那是不是也有低智商的细菌呢？有的。我想告诉大家，低智商的细菌对人类造成了最大的危害，它们往往都是病原微生物。以支原体为例，支原体是最简单的细胞生物，它的智商是多少呢？它并不编码双组分信号系统，所以智商是0。人要是被这些病原细菌感染的话，肯定会产生症状的。

我们实验室主要研究一种植物病原细菌，它的名字叫野油菜黄单胞菌。可能大家第一次听说这个细菌，但实际上大家都很熟悉。作为植物的病原细菌，它主要导致十字花科植物患黑腐病。以白菜为例，如果白菜叶子上产生那种干而黑的病斑，就是由这种细菌导致的。

此外，它也是用于工业发酵的微生物之一，大众工业产品黄原胶就是由野油菜黄单胞菌发酵而成的。大家可能觉得黄原胶也很陌生，但各位每天都要接触：如果你在脸上擦化妆品、贴面膜，如果你喝酸奶或者吃冰激凌，这些产品里都有黄原胶。不信可以看看食品的配方表，它是非常好的稳定剂和增稠剂。

细菌生活在环境里，与世无争；生活在寄主中，一定要对付寄主

大家都知道，要研究组氨酸激酶的功能，一定要把这个蛋白在体外表达出来，在体外研究它的酶活性，这个过程就是生物化学的研究。可是，研究组氨酸激酶有两个很困难的地方：第一，它是一个跨膜蛋白，是有跨膜区的。如果你是一个博士研究生，导师跟你说：我分配一个有跨膜区蛋白的蛋白给你研究，我建议你马上就跑（笑）。为什么呢？难度太大。大部分情况下，表达蛋白的时候是要去除跨膜区的。可是对于一个受体而言，去除了跨膜区就意味着去除了信号感知的区域。我们经常说一个笑话，就像排演《王子复仇记》一样：哈姆雷特还留着，奥菲利亚被你弄走了。所以这是一个非常难的事情。

第二，受体组氨酸激酶被磷酸化以后，它的磷酸化半衰期特别短。我实验室曾经研究过一个蛋白，它的半衰期是多长时间呢？是10秒钟。换句话说，如果你要检测它的信号，可能第5秒的时候看不到信号，第10秒的时候信号已经没了。所以只能用分子生物学里面最灵敏的方法，也就是同位素标记法来标记磷酸基团，这样才能看到激酶的信号。因此，我们实验室的同位素用量超过微生物所所有同位素用量的2/3。每天我实验室的同学从同位素实验室走出来，大家都戏称自己疲惫的模样是被同位素“照”的。当然我们用的同位素其实是很安全的。

细菌，特别是病原细菌，在感染人的时候从来不是单打独斗，都是通过群体进行感染的。所以细菌一定要感知到底是自己“一个人”在战斗，还是“一伙人”在攻击寄主。我们实验室发现了一种叫RpfC的组氨酸激酶，能够感知细菌自身分泌的某种脂肪酸信号。这样细菌就能知道：现在是一大伙人在进攻人类，不要怕，冲吧！这是一个非常吓人的现象。

大家都知道，生活方式的转变是非常重要的。如我们在南方吃的东西和在北方吃的东西，你要适应这种食物的转变。那么对于一个病原微生物，它生活在环境里和生活在寄主中是完全不一样的：生活在环境里面，它往往能游动，与世无争。这样的细菌不分泌独立因子，不会对寄主细胞造成伤害。但是进入寄主体内后，它一定要对付寄主。我们发现一个名为RavS的受体组氨酸激酶在控制细菌生存方式转变中发挥着重要作用：它感知到了细菌细胞内第二信使的信号，这样细菌就会迅速从和平走向战争。这是一个非常惊人的过程。

细菌太厉害了，比人聪明很多，还有“联想力”

如果要让研究生研究铁的浓度有多高，他需要使用原子吸收光谱这样的现代设备。对于细菌来说，也得靠受体，而且细菌比人聪明很多。为什么这么讲呢？人类都是从非洲走出来的，曾经吃个果子就可能吃饱，所以现代人的肠胃和代谢系统不能适配当前大鱼大肉的生活，很多人吃得越来越多，患上了肥胖症。

以吃铁为例，没有铁是不行的：人类缺铁就会贫血，细菌也是这样，没有铁就不能生存。但是铁太多也会对细胞产生毒害。因此吃多了就不能再吃，如果不够就要去找铁。我们研究发现，细菌的细胞膜上有一种叫VgrS的受体组氨酸激酶，当细菌生活在植物体内，环境缺铁的时候它就会启动：我现在要吃很多很多的铁。但是铁吃多了，在细胞里蓄积得太多，又会有另一个受体感知到铁浓度太高，这个细菌就会停止吃铁。从这个角度来说，细菌比人更克制。

那么，细菌能不能感知寄主的存在呢？当然可以，我们实验室的一项研究发现了一个很有趣的现象。大家平常都吃草莓，有些草莓非常大，有时候这是由一种叫细胞分裂素的植物激素刺激长成的。植物激素控制植物的生长和发育，可是我们发现了一个受体组氨酸激酶PcrK，它能直接感知植物激素、细胞分裂素的存在。而且感知后它就知道：我现在生活在植物寄主体内，植物很快就要用氧化胁迫来收拾我、杀死我，所以它马上就会启动一系列抗氧化胁迫的生理代谢，对抗寄主植物对它的伤害。所以我们将这个过程戏称为“细菌也有联想能力”，它感知到了植物激素，就能联想到：我现在生活在一个非常可怕的地方，我马上就要启动适应性反应，好让自己生存下去。这就是我们平常看不见的细菌的聪明之处。

刚才提到的都是一些化合物，那么，细菌能不能像人一样感知到气体的存在呢？答案显然是一样的。大家都吃过香蕉，很多香蕉买回来的时候是绿色的，放上一段时间、捂一捂就变成黄色的，熟了。因为植物激素乙烯能促进植物的成熟和衰老，那么，乙烯能不能被细菌感知呢？我们的研究发现了一个叫BerK的受体组氨酸激酶，它的的确确会感知到乙烯的存在，感知到以后，细菌也能知道自己生活在植物体内，它就要启动独立因子的表达，消化植物的细胞壁，以此对抗寄主对它的伤害。

细菌能不能感知温度呢？可以的。我们发现了一个受体组氨酸激酶下游的蛋白，它的酶活性会随着温度的变化降解不同的底物。显然这个蛋白就是细菌的温度计，它马上就能知道自己生活在28℃还是生活在37℃。实际上很多哺乳动物的病原细菌能够感知到自己现在生活在37℃，正好就住在人或者动物的体内。

还有咖啡。咖啡因是植物在进化过程中产生的一种生物碱，它主要是对付昆虫的，很多昆虫吃了咖啡、摄入咖啡因后就会死掉。但是人类进化出代谢咖啡因的代谢系统还有受体，所以人喝了咖啡之后非常舒服。可是细菌也能感知咖啡因的存在，我们研究的一个受体就能直接结合咖啡因。所以当一杯咖啡喝进去的时候，我们还没激动起来，肠道内的细菌就会知道：我的主人今天刚刚喝了一杯卡布奇诺。

还有什么是细菌不能感知的？除了我所在的实验室，世界上很多研究细菌感知的实验室都揭示了一个非常普遍的真理：凡是人能感知的信号细菌都能感知，人感知不了的信号细菌还是能感知，包括各种各样的元素、化合物、生物大分子、水、湿度、温度、压力、触觉等。细菌太厉害了。

地球是一个“微生物的地球”，我们对细菌的认识才刚刚开始

可能大家会问，今天做这个研究有什么用呢？这个研究太重要了。大家都知道，病原细菌是非常重要的、导致人类患病和死亡的病原微生物，但1928年青霉素的诞生改变了这一切。在1949年以前，中国人的平均寿命在35岁左右。青霉素和抗生素的发现使我们的寿命平均提升了24岁，这是微生物这门学科给人类的巨大贡献。

可是现在抗生素的发现越来越难、越来越慢，而还有一个更要命的问题就是耐药性。新冠已经肆虐世界2年之久，全球病亡人数达到600万。但是，医院里面因耐药性死亡的人数每年超过1000万。抗生素的发现越来越难，为什么呢？因为现在的抗生素主要以“打死打伤”细菌为目标，在这么强的自然选择压力之下，细菌能很快就会进化出耐药性。

我们已经知道，一个环境微生物进入到人体变成病原微生物是因为感知，那么，我们能不能发展新型的化合物来控制细菌的智商，迷惑它、干扰它，让它知道自己现在还是生活在环境里面，不要去对人或者植物产生伤害。那么，这样的化合物毫无疑问就会变成创新性的抗生素。正是因为这样，我实验室现在除了研究细菌和植物的相互作用以外，还在研究细菌怎么和其他细菌相互作用。

嗜麦芽窄食单胞菌几乎可以被称为“吃货”，它什么都吃：既吃革兰氏阳性菌，又吃革兰氏阴性菌，还吃真菌，最后可以把一个细菌的细胞完全“打爆”。我们就可以通过这样的细菌，获得或者说研究清楚它用什么样的化合物来杀死别的细菌。这样的化合物就是未来的抗生素。

地球实际上是一个“微生物的地球”，地球上的植物加起来不超过40万种，全部动物加上昆虫不超过800万种。而微生物包括病毒、细菌、真菌、古菌和一部分单细胞藻类，数字是不可估计的。一项保守的估计是1万亿种，是植物和动物数量和的500万倍。我们对于细菌、对于微生物的认识才刚刚开始，在这里，我也呼吁大家加入到微生物的研究中来。

我是2000年到中科院微生物所做博士后才开始研究细菌的。最后呼应一下演讲的主题：人类智商和细菌智商到底孰高孰低？客观一点说，我认为势均力敌。如果一定要问我真实的内心想法，我要用一句富有哲理的话结束今天的演讲。这句话就是：I服了you。

整理/本报记者 李喆

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